吉非替尼
CAS:184475-35-2,184475-55-6 (HCl)
化学名:吉非替尼
型号:出口标准,国外标准
规格:5克/袋
重金属:10(ppm)
用途:实验,抗肿瘤原料药
外观性状:白色粉末 含量:99(%)
吉非替尼(Gefinitib),中文名易瑞沙(Iressa),为一种化学合成的络氨酸激酶磷酸化抑制剂,恶性肿瘤靶向治疗药物之一,主要用于非小细胞肺癌。
吉非替尼 - 剂型
片剂:250毫克,30片装。
吉非替尼 - 剂量
250毫克,每日一次
吉非替尼 - 药理作用
吉非替尼是第一个用于治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物,通过选择性地抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)的信号传导通路而发挥作用。表皮生长因子(EGF)是一种相对分子质量为6.45×103的多肽,能与靶细胞膜上的表皮生长因子受体(EGFR)结合产生生物效应。而EGFR是一种酪氨酸激酶(TK)型受体,当它与EGF结合后能促进受体内的TK激活,导致受体酪氨酸残基自身磷酸化,提供持续分裂信号到细胞内,引起细胞增殖、分化。EGFR在人类组织中大量存在,在恶性肿瘤中呈高表达。吉非替尼通过阻断细胞表面EGFR信号传导通路,阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成,并可诱导肿瘤细胞的凋亡。
吉非替尼 - 药代动力学
吉非替尼口服有效,口服后吸收、代谢较慢。单次口服250毫克的生物利用度接近60%,药时曲线下面积(AUC)呈剂量相关。每日1次给药后,经7~10天达稳态血药浓度,血浆浓度峰值出现在给药后的3~7小时,随后血药浓度逐渐呈二相降低(半衰期为12~58小时,平均为28小时),并表现为剂量依赖性药动学,即随多次给药,AUC和Cmax成比例增加,而当与食物一起服用时,其Cmax和AUC却没有显著降低。血浆蛋白结合率近90%。吉非替尼在肝脏通过多种途径代谢,代谢过程较为复杂,参与其氧化代谢的主要为细胞色素P450酶系的CYP3A4,主要代谢物为O-去甲基物。代谢物与原形药物的药理作用无关。原形药物及多数代谢产物主要通过胆道排泄,经粪便排出体外,经尿排泄量为给药量的4%以下。
吉非替尼 - 临床应用评价
吉非替尼主要适应证为治疗既往接受过化疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。临床试验结果显示,吉非替尼可抑制多种类型肿瘤细胞的生长,特别是对非小细胞肺癌患者,其单药应用的疗效肯定,对很多化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者有明显的改善临床症状的作用,且这种症状改善及有效率与患者生存期的提高有相互关系。两组随机、双盲、多中心的治疗非小细胞肺癌患者的Ⅱ期临床研究,一组对210例来自欧洲、南美洲、澳大利亚、日本等43个医疗中心至少接受过1次含铂化疗方案治疗的非小细胞肺癌患者进行随机研究;另一组对216例来自美国34个医疗中心曾接受过两个方案(至少一个含铂,另一个必须包括多西他赛)化疗患者进行随机研究,两组患者都分别随机给予吉非替尼每日250毫克和500毫克,并进行生活质量评估。两组试验结果显示,吉非替尼两个不同剂量的有效率分别为18.4%、19.0%和11.8%、8.8%;疾病控制率分别达到54.4%、51.4%和42.2%、36.0%;症状改善率为40.3%、37.0%和43.1%、35.0%;1年生存率为35%、29%和29%、24%。
上述有效率在亚洲人和欧美人中有较大差异。吉非替尼对非小细胞肺腺癌EGFR受体络氨酸激酶功能区基因外显子2~28有突变者疗效好,可能肺腺癌在欧美和亚洲人之间有上述基因突变的差异。目前的研究证实吉非替尼对腺癌疗效好,鳞癌效果差。
吉非替尼不仅对晚期非小细胞肺癌有效,可以改善疾病相关的症状,而且对其他实体瘤也具有抗肿瘤活性,包括前列腺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、胃癌、肠癌等,还可以提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。目前,对其他肿瘤的疗效的Ⅱ期/Ⅲ期临床研究还在进行当中。
吉非替尼 - 不良反应及注意事项
吉非替尼的耐受性较好,大多不良反应轻微并且可逆,而且与细胞毒药物的典型不良反应完全不同。常见的不良反应为腹泻、恶心、皮疹、痤疮、呕吐和无力等,发生率在20%以上,因为药物不良反应而停止治疗的患者仅有1%。偶尔可发生急性间质性肺炎,部分患者甚至可致死亡,因此,如果患者出现气短、咳嗽和发热等呼吸道症状加重,应该立即中断治疗,并查明是否为间质性肺炎。本品不宜用于妊娠期妇女,哺乳期妇女在治疗期间应停止母乳喂养。
吉非替尼 - 作用机制
(1)竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点,阻断其信号传递;
(2)抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化,促进细胞凋亡;
(3)抑制肿瘤血管生成。Iressa已于2002年7月5日经日本厚生省批准用于治疗晚期NSCLC,2003年5月5日被FDA批准作为NSCLC的三线治疗药物,其推荐剂量为250mg,PO,qd。
值得提出的是,FDA这一决定是在Iressa刚完成II期临床试验,III期临床试验尚未完成的情况下批准的。2003年中国抗癌协会肺癌专业委员会对不能手术的NSCLC的治疗指引中提出:Iressa推荐用于治疗局部晚期或远处转移的非小细胞肺癌含铂类方案及Docetaxel化疗失败的病人。[1]
吉非替尼 - 药物相互作用
吉非替尼通过CYP3A4代谢,因此,与利福平(CYP3A4诱导剂)同时给药,使本品的平均AUC降低83%;与伊曲康唑(CYP3A4抑制剂)合用,本品平均AUC增加80%。本品与能引起胃pH持续升高大于或等于5的药物合用,可使平均AUC降低47%。
产品名称 Gefitinib (Iressa)
产品描述 Gefitinib是EGFR酪氨酸激酶和Akt磷酸化抑制剂,作用于NR6wtEGFR 和 NR6W 细胞中的Tyr1173, Tyr992, Tyr1173 和Tyr992 时,IC50分别为37 nM, 37nM, 26 nM和57 nM。
靶点 NR6wtEGFR 细胞中的 Tyr1173 NR6wtEGFR 细胞中的 Tyr992 NR6W 细胞中的 Tyr1173 NR6W 细胞中的 Tyr992
IC50 37 nM 37nM 26 nM 57 nM [1]
体外研究
Gefitinib 作用于高和低表达EGFR的细胞系,包括NR6, NR6M 和 NR6W 细胞系,有效抑制EGFR上全部酪氨酸磷酸化位点。磷酸化位点 Tyr1173和Tyr992敏感性较低,需要高浓度Gefitinib才能抑制。Gefitinib作用于NR6W细胞,高效阻断PLC-γ磷酸化, IC50为27nM。NR6wtEGFR 和NR6M细胞系具有低水平PLC-γ磷酸化, IC50 分别为 43 nM和 369 nM。Gefitinib抑制AKT磷酸化,作用于低EGFR和EGFRvIII表达的细胞系, IC50 分别为220 和263nM。Gefitinib按 0.1 到 0.5μM剂量处理,显著促进而不是废除 NR6M细胞形成集落。然而, 2μM Gefitinib 完全抑制 NR6M 集落形成。Gefitinib 作用于高和低EGFR表达的细胞系,EGF 刺激72小时后,快速抑制EGFR 和ERK 磷酸化,这种作用存在剂量依赖性。[1]Gefitinib抑制 EGF驱动的未转化MCF10A 细胞生长,IC50为 20 nM。[2] Gefitinib 作用于MDA-MB-231细胞,抑制EGF信号。Gefitinib严重抑制细胞数的增多,这种作用存在剂量依赖性。 [3]
体内研究
Gefitinib 作用于无胸腺裸鼠,抑制SKOV3 或MDA-MB-231 肿瘤生长。Gefitinib高效作用于两种类型肿瘤。处理14天后,MDA-MB-231肿瘤和SKOV3肿瘤生长抑制分别为71%和32%。
临床实验 Gefitinib 治疗非小细胞肺癌已经进入二期临床实验阶段。
联用疗法 Trastuzumab 和Gefitinib联用处理SkBr3细胞,增强抑制生长的效果。[2] Gefitinib 和Olaparib, 及Hydroxychloroquine联用治疗非小细胞肺癌已经进入二期临床实验阶段。
特征 Gefitinib是有效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
